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上海交大Bio-X研究院李保界教授团队联合上海市免疫所沈蕾教授团队报道肠道免疫和炎症性肠病的new player——间质细胞

炎症性(xing)(xing)肠(chang)(chang)病(bing)(bing)(bing)(包(bao)括(kuo)克(ke)罗恩(en)病(bing)(bing)(bing)和(he)溃疡性(xing)(xing)结(jie)(jie)肠(chang)(chang)炎)因(yin)持续升高的(de)(de)发病(bing)(bing)(bing)率(lv)正(zheng)成为(wei)一个日益严重的(de)(de)健康问(wen)题,影响了约世界人口的(de)(de)0.3%。此外,炎症性(xing)(xing)肠(chang)(chang)病(bing)(bing)(bing)增加结(jie)(jie)直肠(chang)(chang)肿瘤(liu)的(de)(de)患病(bing)(bing)(bing)风(feng)险【1-3】。一般(ban)认为(wei)炎症性(xing)(xing)肠(chang)(chang)病(bing)(bing)(bing)的(de)(de)发病(bing)(bing)(bing)原因(yin)包(bao)括(kuo)肠(chang)(chang)道菌群的(de)(de)改变、上(shang)皮屏(ping)障的(de)(de)破坏和(he)异(yi)常的(de)(de)免疫应答【2-4】。尽管炎症性(xing)(xing)肠(chang)(chang)病(bing)(bing)(bing)的(de)(de)抗炎症治疗获得(de)了一定的(de)(de)成功,仍(reng)有40%的(de)(de)患者无法从(cong)现有的(de)(de)治疗中(zhong)受(shou)益,因(yin)此寻找(zhao)新(xin)的(de)(de)治疗炎症性(xing)(xing)肠(chang)(chang)病(bing)(bing)(bing)的(de)(de)靶点非(fei)常必要(yao)。

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2021年7月21日,上海交通大学Bio-X研究院李保界团队和上海市免疫所沈蕾团队在Science Translational Medicine共同在线发表题为A resident stromal cell population actively restrains innate immune response in the propagation phase of colitis pathogenesis in mice的研究论文。该研究通过使用谱系示踪、细胞去除、RNA测序和条件性基因敲除等多项技术发现了肠道炎症发生过程中新的内在负性调节机制,并发现间质细胞(mesenchymal/stromal cell)可作为治疗炎症性肠病的新靶点。

该研究通过一系列谱系示踪小鼠模型,发现Twist2可以标记一类Vimentin+CD44-的肠道间质细胞并在肠道免疫及炎症发生的过程中起重要作用。去除Twist2谱系间质细胞引起小鼠自发肠炎,但杀死其它间质细胞亚群并未引起肠道炎症。研究发现Twist2谱系细胞具有间充质干细胞的特性。

作为对于微生物入侵的应答,肠道Vimentin+Twist2+谱系间质细胞在肠炎的扩展期激活并成为肠道前列腺素E2(PGE2)的主要来源, PGE2的主要功能是抑制肠炎的进展。Twist2谱系间质细胞合成PGE2依赖于TLR4-p38MAPK-Cox2信号通路,在Twist2谱系间质细胞中特异性敲除该通路重要基因后可诱导巨噬细胞M1促炎性极化以及粒细胞、Th1细胞和Th17细胞等促炎性免疫细胞的浸润,从而加重肠炎。外源PGE2的补充可以挽救小鼠的肠道炎症。

通过(guo)GEO datasets公(gong)共数据(ju)库中(zhong)炎(yan)(yan)症(zheng)(zheng)性(xing)(xing)肠(chang)病(bing)患(huan)(huan)(huan)者(zhe)组(zu)织样(yang)本RNA测序(xu)数据(ju)分(fen)析(xi)以及45例病(bing)人(ren)(ren)组(zu)织切片(pian)染(ran)色分(fen)析(xi),研(yan)究(jiu)人(ren)(ren)员(yuan)发(fa)现在约60%的炎(yan)(yan)症(zheng)(zheng)性(xing)(xing)肠(chang)病(bing)患(huan)(huan)(huan)者(zhe)组(zu)织中(zhong),介(jie)导PGE2合成的限速酶Cox2表(biao)(biao)达(da)上(shang)调(diao),特(te)别是在肠(chang)道Vimentin+Twist2+间质(zhi)细胞(bao)中(zhong)表(biao)(biao)达(da)上(shang)调(diao)。使用克罗恩(en)病(bing)评分(fen)标准(SES-CD)和梅奥评分(fen)(Mayo score)对45例炎(yan)(yan)症(zheng)(zheng)性(xing)(xing)肠(chang)病(bing)患(huan)(huan)(huan)者(zhe)的病(bing)情严重(zhong)(zhong)程度进行评分(fen),研(yan)究(jiu)人(ren)(ren)员(yuan)发(fa)现Vimentin+Twist2+间质(zhi)细胞(bao)Cox2蛋白的表(biao)(biao)达(da)与(yu)炎(yan)(yan)症(zheng)(zheng)性(xing)(xing)肠(chang)病(bing)患(huan)(huan)(huan)者(zhe)病(bing)情严重(zhong)(zhong)程度呈负相关,表(biao)(biao)明间质(zhi)细胞(bao)在炎(yan)(yan)症(zheng)(zheng)性(xing)(xing)肠(chang)病(bing)的病(bing)理进展中(zhong)起(qi)到了重(zhong)(zhong)要(yao)作用,通过(guo)产生PGE2抑制炎(yan)(yan)症(zheng)(zheng)性(xing)(xing)肠(chang)病(bing)的进展。

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综上(shang),该(gai)研究提出了(le)肠(chang)(chang)(chang)道(dao)(dao)间质(zhi)细(xi)(xi)(xi)胞调(diao)控(kong)肠(chang)(chang)(chang)道(dao)(dao)免(mian)(mian)疫(yi)以及(ji)炎症性(xing)肠(chang)(chang)(chang)病(bing)发生(sheng)(sheng)的(de)新(xin)机制(zhi):正常非炎症情况下肠(chang)(chang)(chang)道(dao)(dao)间质(zhi)细(xi)(xi)(xi)胞很少(shao)表达Cox2蛋白以及(ji)合成(cheng)PGE2,而在肠(chang)(chang)(chang)炎的(de)发展过程中,上(shang)皮屏障的(de)破坏导致微(wei)生(sheng)(sheng)物(wu)入侵,随后免(mian)(mian)疫(yi)细(xi)(xi)(xi)胞浸润并上(shang)调(diao)一系(xi)列促炎性(xing)细(xi)(xi)(xi)胞因子的(de)表达以清除微(wei)生(sheng)(sheng)物(wu),微(wei)生(sheng)(sheng)物(wu)的(de)代谢物(wu)或降解(jie)产物(wu)激活肠(chang)(chang)(chang)道(dao)(dao)间质(zhi)细(xi)(xi)(xi)胞,上(shang)调(diao)PGE2的(de)合成(cheng),控(kong)制(zhi)免(mian)(mian)疫(yi)应(ying)答,避免(mian)(mian)过度激活的(de)炎症反应(ying)造成(cheng)肠(chang)(chang)(chang)道(dao)(dao)损(sun)伤。如果肠(chang)(chang)(chang)道(dao)(dao)间质(zhi)细(xi)(xi)(xi)胞合成(cheng)PGE2的(de)能力(li)受(shou)损(sun),无法产生(sheng)(sheng)足量(liang)的(de)PGE2,肠(chang)(chang)(chang)道(dao)(dao)将(jiang)持续受(shou)到炎症破坏并最终(zhong)导致炎症性(xing)肠(chang)(chang)(chang)病(bing)的(de)产生(sheng)(sheng)。

上海交通大学博士生高亮、俞谦与上海市免疫所博士生章华胜为该文的共同第一作者,瑞金医院的王正廷、张天宇医生提供了炎症性肠病患者样本。

论文链接

参考文献

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