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上海交大生科院欧竑宇研究组和瑞金医院合作发现肺炎克雷伯菌毒力质粒的非自主转移

近日,生(sheng)物(wu)(wu)学(xue)知名刊物(wu)(wu)《Genome Medicine》发表(biao)了上海交通(tong)大(da)学(xue)生(sheng)命科学(xue)技术学(xue)院(yuan)(yuan)微生(sheng)物(wu)(wu)代谢国家重点实验室和上海交通(tong)大(da)学(xue)医(yi)学(xue)院(yuan)(yuan)附属瑞(rui)金(jin)医(yi)院(yuan)(yuan)的合(he)作论(lun)文(wen),报道了肺(fei)炎克(ke)雷伯(bo)菌非接合(he)型毒力质粒在(zai)接合(he)质粒辅助下的非自主转(zhuan)移。瑞(rui)金(jin)医(yi)院(yuan)(yuan)博(bo)士(shi)(shi)生(sheng)徐燕萍和生(sheng)命科学(xue)技术学(xue)院(yuan)(yuan)博(bo)士(shi)(shi)生(sheng)张剑(jian)峰(feng)为(wei)论(lun)文(wen)共(gong)同第一作者(zhe),瑞(rui)金(jin)医(yi)院(yuan)(yuan)呼吸与危重症医(yi)学(xue)科瞿(ju)介明(ming)教授、生(sheng)命科学(xue)技术学(xue)院(yuan)(yuan)欧竑宇教授和瑞(rui)金(jin)医(yi)院(yuan)(yuan)临床微生(sheng)物(wu)(wu)科孙景勇副主任(ren)技师为(wei)论(lun)文(wen)的共(gong)同通(tong)讯作者(zhe)。

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肺炎(yan)克雷伯(bo)菌(jun)(jun)(jun)(Klebsiella pneumoniae)是一(yi)(yi)(yi)种肠杆菌(jun)(jun)(jun)科条(tiao)件致病菌(jun)(jun)(jun),是我国临床(chuang)分(fen)离(li)最常(chang)见的(de)(de)革兰阴(yin)性耐(nai)药菌(jun)(jun)(jun)之一(yi)(yi)(yi)。肺炎(yan)克雷伯(bo)菌(jun)(jun)(jun)通(tong)常(chang)被分(fen)为(wei)经典(dian)肺炎(yan)克雷伯(bo)菌(jun)(jun)(jun)(cKP)和高(gao)毒(du)(du)力(li)(li)肺炎(yan)克雷伯(bo)菌(jun)(jun)(jun)(hvKP)两种菌(jun)(jun)(jun)型(xing)。cKP常(chang)携(xie)带耐(nai)药质(zhi)(zhi)粒(li),如(ru)IncF接(jie)(jie)合(he)质(zhi)(zhi)粒(li)编(bian)码(ma)碳青霉烯酶KPC。hvKP常(chang)携(xie)带编(bian)码(ma)粘液调节子(zi)和铁载体等(deng)(deng)重(zhong)(zhong)要毒(du)(du)力(li)(li)因(yin)子(zi)的(de)(de)非接(jie)(jie)合(he)型(xing)质(zhi)(zhi)粒(li)。近年来,出现(xian)了(le)多重(zhong)(zhong)耐(nai)药合(he)并高(gao)毒(du)(du)力(li)(li)的(de)(de)肺炎(yan)克雷伯(bo)菌(jun)(jun)(jun)临床(chuang)株(zhu),对抗感染(ran)治疗产生(sheng)巨大的(de)(de)挑战。这类高(gao)毒(du)(du)力(li)(li)高(gao)耐(nai)药菌(jun)(jun)(jun)株(zhu)可(ke)(ke)(ke)(ke)能通(tong)过两种途径演化而来:(i) 高(gao)毒(du)(du)株(zhu)hvKP从cKP获得(de)了(le)可(ke)(ke)(ke)(ke)自主转(zhuan)(zhuan)移(yi)(yi)的(de)(de)耐(nai)药质(zhi)(zhi)粒(li);(ii) 耐(nai)药株(zhu)cKP从hvKP中获得(de)了(le)可(ke)(ke)(ke)(ke)转(zhuan)(zhuan)移(yi)(yi)的(de)(de)毒(du)(du)力(li)(li)质(zhi)(zhi)粒(li)。但目前缺(que)乏(fa)毒(du)(du)力(li)(li)质(zhi)(zhi)粒(li)在(zai)cKP和hvKP间转(zhuan)(zhuan)移(yi)(yi)等(deng)(deng)关键的(de)(de)遗传(chuan)学(xue)实(shi)验证据。近期有文献报道(dao),在(zai)cKP临床(chuang)菌(jun)(jun)(jun)株(zhu)中发现(xian)了(le)毒(du)(du)力(li)(li)质(zhi)(zhi)粒(li)与耐(nai)药质(zhi)(zhi)粒(li)形(xing)成的(de)(de)杂合(he)质(zhi)(zhi)粒(li),可(ke)(ke)(ke)(ke)接(jie)(jie)合(he)转(zhuan)(zhuan)移(yi)(yi);以及(ji)耐(nai)药质(zhi)(zhi)粒(li)和毒(du)(du)力(li)(li)质(zhi)(zhi)粒(li)共(gong)存于一(yi)(yi)(yi)株(zhu)cKP中,毒(du)(du)力(li)(li)质(zhi)(zhi)粒(li)可(ke)(ke)(ke)(ke)单(dan)独转(zhuan)(zhuan)移(yi)(yi),或通(tong)过和接(jie)(jie)合(he)型(xing)耐(nai)药质(zhi)(zhi)粒(li)融(rong)合(he)后共(gong)同(tong)转(zhuan)(zhuan)移(yi)(yi)。然而,临床(chuang)上常(chang)见的(de)(de)hvKP分(fen)离(li)株(zhu)仅含一(yi)(yi)(yi)个pLVPK样的(de)(de)毒(du)(du)力(li)(li)质(zhi)(zhi)粒(li);这种典(dian)型(xing)的(de)(de)毒(du)(du)力(li)(li)质(zhi)(zhi)粒(li)缺(que)少IV型(xing)分(fen)泌系(xi)统基因(yin)簇,为(wei)非接(jie)(jie)合(he)型(xing),它的(de)(de)转(zhuan)(zhuan)移(yi)(yi)机制尚不(bu)清楚。

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图(tu) 肺炎克(ke)雷(lei)伯菌毒力(li)质(zhi)粒(li)pRJF293HAhvKPCRKPE. coli的非(fei)自主转(zhuan)移

为解析肺炎克雷伯菌非接合型毒力质粒的转移机制,来自生命科学技术学院和瑞金医院的多个团队开展深入的合作研究。首先,构建了hvKP低粘液表型突变株作为供体菌,以一系列CRKP临床分离株为受体菌,在接合实验中观察到了pLVPK样非接合型毒力质粒从hvKP转移到CRKP。其次,对接合子开展脉冲场凝胶电泳分析和全基因组测序,实验结果表明,在IncF接合质粒的辅助下,毒力质粒的非自主转移存在多种复杂的形式。本研究观测到的转移形式包括:(1)毒力质粒单独转移,(2)毒力质粒与IncF接合质粒共同转移,和(3)毒力质粒和IncF接合质粒形成杂合质粒进而转移。既往报道的含有耐药基因和毒力基因的杂合质粒被认为是通过同源重组或IS26介导等方式形成;而本研究发现了另一种杂合质粒形成的方式,即在特定的28-bp位点发生两次DNA单链切割和交换而形成融合。在GenBank收录的2608个肺炎克雷伯菌质粒基因组中,99%毒力质粒和32%接合质粒含有该28-bp融合位点(rfsF)。最后,在大肠杆菌中模拟了毒力质粒和IncF接合质粒的转移互作。使用前期开发的生物信息学软件工具oriTfinder来识别质粒接合转移的4个主要功能组件,包括接合转移起始位点 (oriT) 、松弛酶、四型伴侣蛋白和四型分泌系统等。在毒力质粒中识别到了一个新的oriT,其nic缺刻位点与IncF接合质粒的相似。随后构建了含有毒力质粒oriT的模拟毒力质粒、缺失oriT的IncF质粒、和缺失IV分泌系统的IncF质粒,采用多组接合实验进一步确定了毒力质粒可借助IncF接合质粒形成的IV型分泌系统进行非自主转移。此外,还发现了肺炎克雷伯菌胞外多糖的高表达会限制毒力质粒的转移,大肠杆菌可作为中间媒介辅助毒力质粒从hvKP间接进入CRKP。以上研究表明,肺炎克雷伯菌的耐药质粒和毒力质粒之间存在转移互作,可能极大促进耐药与毒力这两种重要性状在病原细菌中的共同播散。

生命(ming)科学(xue)技术学(xue)院欧竑(hong)宇研究组长期从事细菌耐(nai)(nai)药(yao)移(yi)动(dong)元件的(de)研究。以上合(he)(he)(he)作论文是(shi)继分析ST11肺(fei)炎(yan)(yan)克雷伯(bo)菌的(de)碳青霉烯耐(nai)(nai)药(yao)质粒(Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2015, 70:2770-2774)、研发质粒接合(he)(he)(he)转(zhuan)移(yi)功能组件的(de)识(shi)别软件oriTfinder(Nucleic Acids Research, 2018, 46:W229-W234)、合(he)(he)(he)作确定第三代(dai)头孢菌素耐(nai)(nai)药(yao)质粒在hvKP中的(de)接合(he)(he)(he)转(zhuan)移(yi)(Virulence, 2018, 9: 838-844)、合(he)(he)(he)作报道K2和ST374肺(fei)炎(yan)(yan)克雷伯(bo)菌的(de)毒力质粒(Virulence, 2018, 9:510-521)以及合(he)(he)(he)作分析肺(fei)炎(yan)(yan)克雷伯(bo)菌毒力和耐(nai)(nai)药(yao)杂合(he)(he)(he)质粒的(de)遗(yi)传多样性(Virulence, 2021, 12:1323-1333)等系列研究成果后的(de)又一重要进展。

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